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La plante endémique sud-africaine Sceletium tortuosum est depuis longtemps utilisée traditionnellement par les San et les Khoikhoi, et plus tard par les agriculteurs coloniaux européens, comme psychotrope sous forme de teinture à mâcher et comme remède. Au cours de la dernière décennie, la plante a suscité une attention croissante pour ses applications potentielles dans la promotion du bien-être et le soulagement du stress chez les personnes en bonne santé, ainsi que dans le traitement de l'anxiété clinique et de la dépression. Les effets pharmacologiques d'un extrait standardisé de la plante (la zembrine) sont, selon les rapports, la double inhibition de la PDE4 et l'inhibition de la recapture de la 5-HT, une combinaison qui offrirait des avantages thérapeutiques potentiels. Ici, nous avons testé les effets aigus de l'administration de zembrine dans une étude de pharmaco-IRMf qui s'est concentrée sur l'activité liée à l'anxiété dans l'amygdale et les neurocircuits associés. Dans un design cross-over en double aveugle et contrôlé par placebo, 16 participants en bonne santé ont été scannés pendant leur performance dans une charge perceptive et une tâche adaptée à leurs émotions. La réactivité de l'amygdale à des visages anxieux dans des conditions de charge perceptive faible était atténuée après une seule dose de 25 mg de zembrine. L'analyse de la connectivité de la tâche d'appariement des émotions qui a suivi a montré que le couplage amygdale-hypothalamus était également réduit. Ces résultats montrent pour la première fois l'effet modérateur de Sceletium tortuosum sur le circuit des menaces du cerveau humain et fournissent des preuves à l'appui que la double inhibition de la recapture de la 5-HT et l'inhibition de la PDE4 de cet extrait pourraient avoir un potentiel anxiolytique en atténuant la réponse sous-corticale aux menaces. Prépublication neuropsychopharmacologique en ligne, 21 août 2013 ; doi:10.1038/npp.2013.183